研究内容

糖鎖は単糖が縮重合してできる生体物質であり、例外なく全ての細胞の表面は糖鎖により覆われています。糖鎖は細胞の集合化と組織・臓器形成、外界から侵入する非自己細胞の認識や排除などいわば細胞社会のコミュニケーションに関わる重要な生命情報分子です。核酸とタンパク質は単量体が規則正しく直鎖上に配列する比較的単純な構造を持つ一方で、糖鎖は単糖が多様に連結、枝分かれして配列する複雑な構造をもちます。また均一で厳格な構造をもつ核酸やタンパク質に対して、糖鎖の構造は不均一であいまいです。このようなユニークな特徴をもつ糖鎖が、何故細胞社会のコミュニケーションを媒介することができるのかは不思議です。現在、我々はこの糖鎖の謎の解明に挑むべく以下の課題で研究を行っています。

1. 受精・初期発生における新しい細胞間相互作用の発見と解析

Singer-Nicolsonの細胞膜モデルの提唱によって、細胞生物学が一変したように、細胞膜モデルは生物学の行方を左右する重要なテーマです。我々は細胞膜上に存在するタンパク質、脂質が等方的に分布するのではなく、ミクロドメインという単位の集合体として細胞膜を捉えるという新しい概念の確立を目指し、受精における精子と卵の相互作用や初期発生過程の細胞間相互作用解析を棘皮動物や魚類で研究しています。


受精におけるミクロドメイン相互作用

2. シアル酸の多様性の解析

2-1. シアル酸の構造、機能、生合成機能の解明と有用生理活性分子としての利用

シアル酸は9つの炭素骨格からなるカルボキシル基に起因する負電荷をもつ単糖であり、2-ケト3-デオキシノノン酸誘導体の総称です。N-acetylneuraminic acid (Neu5Ac), N-glycolylneuraminic acid (Neu5Gc), deaminoneuraminic acid (KDN)が3大分子種であり、それらのアセチル化、硫酸化などの置換体が知られています。この分子種多様性は他の単糖にはない特徴であり、シアル酸が独特な生物学的機能をもつと考えられる一つの根拠です。現在我々はこのシアル酸構造多様性の謎を解明すべく、その構造、存在分布、生合成機構の解明を行っています。


シアル酸の生合成経路

2-2. シアル酸縮重合体(ジシアル酸、オリゴシアル酸、ポリシアル酸)の生物学的機能の解明とその応用ー精神活動を司る糖鎖の分子メカニズムを追う。

シアル酸は、シアル酸同士が結合したシアル酸ポリマーを形成することがあります (図1)。このシアル酸ポリマーは、短いものはオリゴシアル酸、長いものはポリシアル酸と呼ばれています。特にポリシアル酸は時・空間特異的な発現をしていることから、癌胎児性抗原と呼ばれ、古くから注目されてきた糖鎖です。たとえば、胎児期の脳に一過的に発現し、出生後すみやかにほとんどすべての領域で消失することが知られています。またある種のがん細胞でポリシアル酸が発現し、その発現量と癌の悪性度や転移性に関連性があることがわかっています。近年では、このようなポリシアル酸が存在しないと考えられていた大人の脳においても特に神経の新生がさかんに行われている部位、海馬や嗅球など、ある特別な領域では発現が維持されていることがわかってきました。またポリシアル酸の生合成を担う酵素が欠損したマウスを用いて、ポリシアル酸が情動、学習、記憶、体内時計の維持、社会性行動に関わることがわかってきました。これまでにポリシアル酸は巨大な排除体積をつくるため、細胞同士を遠ざける役目、つまり反接着作用を及ぼすと考えられてきており(図2, 右)、ポリシアル酸の機能は分子同士を離しておく役目、すなわち反発性の場をつくることと考えられてきました。しかし、われわれの研究室では最近ポリシアル酸が新たな機能をもつことを発見しました。つまり、記憶、学習、社会性行動に深くかかわる分子群を保持し(図2, 左)、それを提示し、時に応じて放出する機能があることを明らかにしました。さらに、このような機能が、統合失調症をはじめとする精神疾患にも関わる可能性を提唱しています。現在は、どのようなメカニズムでこのような機構が働いているのか、また正常な状態や病気の状態におけるポリシアル酸構造がどのような生合成経路を経て形成されているのかを詳細に解析しています。あわせて立体構造を作らない程度のオリゴシアル酸研究も行っています。ポリシアル酸ほど長くないオリゴシアル酸については機能もあまり理解されていない未知の領域です。”ポリシアル酸の分子保持や放出”という新機能の側面からのポリシアル酸研究やより短いオリゴシアル酸の構造や機能の研究はわれわれの研究室でしか行われておりません。このような糖鎖に興味を持たれた方は是非一緒に討論し、研究しましょう。


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